Прошло двадцать лет со времен событий фильма Рэмбо 3. Вьетнамский ветеран Джон Рэмбо ведет уединенный образ жизни на окраине Бангкока. Уставший от борьбы и кровопролития, скрываясь от проблем, он селится в небольшом доме у реки и проводит дни, ремонтируя старые лодки и катера.

Привычный уклад жизни протагониста нарушает группа христианских миссионеров которые знают Рэмбо как единственого человека который может провести их по пути через речку Салуин для выполнения их миссии, помощи угнетаемому племени Карен. Миссионеры собираются принести им медикаменты и еду, но Рэмбо отказывается мотивируя свои действия тем что они не смогут изменить, что либо в войне против бирманских боевиков не используя оружия. Лишь после уговоров миссионерки Сары Миллер, Джон Рэмбо соглашаеться на помощь.

Через десять дней, переправив миссионеров через речку и вернувшись домой Джон узнает от пастора Артура Марша отправившего это группу, что миссионеры не вернулись домой и возможно попали в плен к боевикам. Рэмбо отправляется провожать отряд из пяти наемников разыскивать пропавших. Прибыв на место поселения племени Карен наемники видят, что его жители подверглись жестокому нападению со стороны боевиков, а выжившие миссионеры попали в плен к бирманам.

Уже вместе с Джоном Рэмбо группа наемников отправляется вызволять пленников на базу боевиков. Незаметно вызволив ночью пленных команда непроизвольно разделяется на две части. В одну попадает Джон Рэмбо, Сара Миллер и наемник с прозвищем Школьник, а в другую оставшиеся четыре наемника и остальные пленные.

По наступлению утра боевики обнаруживают пропажу и отправляются в погоню за беглецами. Вскоре вторую группу захватывают боевики, но благодаря слаженым действиям Рэмбо, Школьника и вскоре прибывших вооруженых постанцев миссионеры и наемники оказываются спасены.

Послушавшись замечанию Сары Миллер, Джон Рэмбо решает узнать что случилось за время его отсуствия в США и возращется к своему отцу домой.